Profesor de Biología Leonard Guarente Foto Donna Covene
Las sirtuinas parecen controlar la producción de los fragmentos de proteínas que forman placas devastadoras en el cerebro de pacientes con Alzheimer.
Durante los últimos 20 años, los científicos han aprendido que las proteínas llamadas sirtuinas juegan un papel vital en la longevidad y la respuesta de estrés en organismos tan diversos como los humanos, la levadura y los ratones. Un nuevo documento de los biólogos del MIT revela ahora un papel sorprendente adicional para las sirtuinas: parecen suprimir la producción de proteínas beta amiloides, que forman placas en el cerebro de pacientes con Alzheimer.
El hallazgo, reportado el 23 de julio, indica que la focalización de las sirtuinas podría ofrecer un enfoque nuevo y prometedor para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, dice el profesor Leonard Guarente, líder del equipo de investigación.
Guarente y sus colegas demostraron que el aumento de la actividad de un sirtuin llamado SIRT1 a sofocado la producción de proteínas beta amiloide y mejora la función cerebral en los ratones dirigidos para expresar los síntomas de Alzheimer. Esta es la primera vez que las sirtuinas han sido vinculadas a esas proteínas.
Varias compañías de drogas están desarrollando y probando los compuestos que mejoran la actividad de la sirtuina. Guarente, que es consultor de una de esas empresas, Sirtris (una unidad de GlaxoSmithKline), cree que los activadores de la sirtuina eventualmente puede resultar útil contra el Alzheimer, que afecta hasta a un tercio de las personas que llegan a los 80 años.
Aglutinación de proteínas
Aunque las placas amiloides son una característica definitoria de la enfermedad de Alzheimer, muchos investigadores creen ahora que los síntomas son causados por pequeños grupos de beta amiloide dos o tres (A-beta) fragmentos no las placas más grandes.
Un beta-péptidos se forman cuando las proteínas llamadas proteínas de amiloide precursora (PFA) se rompen en pedazos más pequeños. Sin embargo, Apps también puede ser escindida en otros lugares, produciendo fragmentos inocuos de la proteína. La función normal de APP se desconoce, pero se ha comprobado que las personas con una mutación genética que estimula la sobreproducción de APP son más propensas a desarrollar enfermedad de Alzheimer a una edad temprana (antes de los 65).
Otra mutación que estimula la aparición temprana (que representa de 5 a 10 por ciento de los casos) la enfermedad de Alzheimer se produce en el gen de la enzima que rompe las IAP en un beta-péptidos. Aunque los genes de inicio temprano de Alzheimer han sido identificados “, con aparición tardía de Alzheimer, aún no sé por qué algunas personas la contraen y otras personas no lo hacen,” dice Guarente.
Guarente, quien descubrió la capacidad de prolongar la vida de las sirtuinas hace 20 años, comenzó a estudiar su papel en la enfermedad de Alzheimer después que algunos estudios recientes demostraron que el gen que produce las sirtuinas, SIRT1, parece proteger a ratones contra los efectos de la enfermedad de Alzheimer. Cuando este estudio salió “, pensé que los ratones con extra SIRT1 probablemente tenían apenas tanto A-beta, que SIRT1 se estaba protegiendo contra ella”, recuerda Guarente. “Resulta que en realidad estaban haciendo menos péptidos A-beta.”
En el artículo de Cell, Guarente y sus colegas mostraron que el SIRT1 activa la producción de una enzima (alfa-secretasa) que talla APPs en fragmentos inofensivos, evitando la formación de péptidos amiloide asociada al Alzheimer. Los ratones diseñados para producir el exceso de las sirtuinas habían reducido los niveles de péptidos, mientras que los ratones con SIRT1 mostraron niveles elevados de péptidos.
Por otra parte, el aprendizaje y déficit de memoria en ratones con Alzheimer se incrementaron con SIRT1, se producen en exceso y se agravó cuando el gen se ha eliminado. Los investigadores también encontraron que SIRT1 activa la vía de los llamados muesca de señalización a través de los niveles elevados de alfa-secretasa, que protege a las neuronas y ayuda a mantener la función cerebral.
Un nuevo objetivo para el Alzheimer
La investigación, financiada por la American Asociación de la Enfermedad de Parkinson, de los Institutos Nacionales de la Salud y la Fundación Paul F. Glenn, demuestra que las drogas que activan en el cerebro al SIRT1 puede ser un enfoque prometedor para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, dice Guarente. Cualquier medicamento de este tipo debería ser capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, que evita que las moléculas grandes se difundan en el cerebro.
Sirtris, una compañía co-fundada por Guarente y luego adquirida por GlaxoSmithKline, está ahora probando activadores de SIRT1 en un ensayo clínico para la diabetes. Guarente cree que las drogas relacionadas pueden tener un impacto en una serie de enfermedades neurodegenerativas, así como la diabetes y otras enfermedades del envejecimiento.
No obstante, cualquier potencial de la droga para el Alzheimer probablemente tardaría varios años en llegar a los ensayos clínicos, debido a la necesidad de encontrar una droga que cruce la barrera sangre-cerebro, dice Guarente.
Rudolph Tanzi, profesor de neurología en la escuela médica de Harvard, dice que los nuevos hallazgos también sugieren otro enfoque: centrarse en un aspecto específico de la actividad del SIRT1. El laboratorio de Tanzi ha descubierto recientemente que las mutaciones en el gen que produce la alfa-secretasa (ADAM10) se asocian con la enfermedad de aparición tardía de Alzheimer.
“Si es así como SIRT1 se protege contra el Alzheimer – mediante la activación de ADAM10 – usted podría intentar encontrar un medicamento que se refiera específicamente a ese mecanismo,” en lugar de la activación a todo el mundo del SIRT1, dice Tanzi.
